Nació en Caleruega (Burgos) en 1170, en el seno de una familia profundamente creyente y muy encumbrada. Sus padres, don Félix de Guzmán y doña Juana de Aza, parientes de reyes castellanos y de León, Aragón, Navarra y Portugal, descendían de los condes-fundadores de Castilla. Tuvo dos hermanos, Antonio y Manés.
Al terminar la carrera de Artes en 1190, recibida la tonsura, se hizo Canónigo Regular en la Catedral de Osma. Fue en el año 1191, ya en Palencia, cuando en un rasgo de caridad heroica vende sus libros, para aliviar a los pobres del hambre que asolaba España.
Al concluir la Teología en 1194, se ordenó sacerdote y es nombrado Regente de la Cátedra de Sagrada Escritura en el Estudio de Palencia.
Para remediar los males que la ignorancia religiosa producía en la sociedad, en 1215 establece en Tolosa la primera casa de su Orden de Predicadores, cedida a Domingo por Pedro Sella, quien con Tomás de Tolosa se asocia a su obra.
En septiembre del mismo año, llega de nuevo a Roma en segundo viaje, acompañando del Obispo de Tolosa, Fulco, para asistir al Concilio de Letrán y solicitar del Papa la aprobación de su Orden, como organización religiosa de Canónigos regulares. De regreso de Roma elige con sus compañeros la Regla de San Agustín para su Orden y en septiembre de 1216, vuelve en tercer viaje a Roma, llevando consigo la Regla de San Agustín y un primer proyecto de Constituciones para su Orden. El 22 de Diciembre de 1216 recibe del Papa Honorio III la Bula “Religiosam Vitam” por la que confirma la Orden de Frailes Predicadores.
Con su Orden perfectamente estructurada y más de sesenta comunidades en funcionamiento, agotado físicamente, tras breve enfermedad, murió el 6 de agosto de 1221, a los cincuenta y un años de edad, en el convento de Bolonia, donde sus restos permanecen sepultados. En 1234, su gran amigo y admirador, el Papa Gregorio IX, lo canonizó.
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